Каждый человек начинает свою жизнь как оплодотворенная яйцеклетка, союз двух половых клеток. Яйцеклетка быстро делится, и новые зародышевые стволовые клетки дифференцируются в клетки всевозможных типов, из которых состоит тело. Стволовые клетки производят теломеразу, так что могут делиться сколько угодно, не старея. У новорожденных младенцев несколько триллионов клеток, причем все они молодые и здоровые.

ТЕЛОМЕРАЗА И РАК

Теломераза не вызывает рак, но, возможно, необходима для деления раковых клеток. Поскольку раковые клетки производят теломеразу, они могут делиться бесконечно – отчасти именно поэтому они так опасны. В 1951 году ученые взяли образец клеток рака шейки матки у Генриетты Лаке, чернокожей женщины из Виргинии. Так называемые клетки HeLa используются для самых разнообразных научных исследований в течение десятилетий. Клеток HeLa удалось вырастить около 20 тонн – убедительная демонстрация того, что раковые клетки (и другие клетки, способные производить теломеразу) не стареют. История Генриетты Лаке и клеток HeLa увековечена в книге Ребекки Склут The Immortal Life of Henrietta Lacks («Бессмертная жизнь Генриетты Лаке»).

Большинство из них – соматические клетки, которые вскоре, с каждым новым делением, начинают стареть. Сравнительно малое число клеток, может быть, меньше, чем одна на 100 тыс., – это так называемые «взрослые» стволовые клетки, которые тоже могут делиться сколько угодно, создавая молодые клетки, но лишь определенных типов. Когда стволовая клетка делится, одна из новых клеток остается стволовой, а другая становится соматической. У молодых соматических клеток длинные теломеры, которые с каждым делением укорачиваются, а сама стволовая клетка с каждым делением восстанавливает теломеры и создает все новые соматические клетки. Однако процесс чаще всего идет неидеально, так что даже стволовые клетки постепенно теряют свои теломеры. В результате, когда мы стареем, наши стволовые клетки теряют способность восстанавливать недостающие соматические клетки. Стволовые клетки столетнего человека, например, все еще производят новые кровяные тельца, но уже не так хорошо и не так быстро, как в молодости.

Теперь теломерная теория старения становится понятнее. Большинство наших клеток не производит теломеразу, так что их теломеры укорачиваются после каждого деления. Укороченные теломеры изменяют экспрессию генов – к худшему, – и клетки начинают отказывать. Симптомы старения, которые у нас наблюдаются – от морщин до повышенного риска развития рака и болезни Альцгеймера, – отражают старение этих клеток. Все настолько просто – и настолько же сложно.

Что происходит, когда укорачиваются теломеры

Когда теломеры укорачиваются, страдает экспрессия генов, и клетка стареет. Чтобы разобраться, как это работает, нужно кое‑что понимать в функционировании клеток.

В клетках все находится в постоянном движении. В каждый момент времени молекулы в вашей клетке производятся и уничтожаются, накапливаются и уходят, постоянно перерабатываются. Все эти разрушения и перестройки кажутся пустой тратой ресурсов, и да – действительно, энергия на это затрачивается колоссальная. Но благодаря этому большинство молекул в клетке довольно новые и, следовательно, с большей вероятностью будут в хорошей форме и идеально функционировать. Клетка очень прилежно трудится, чтобы гарантировать, что каждая молекула работает именно так, как должна.

Клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.

Может показаться, что отремонтировать поврежденные молекулы будет эффективнее, чем заменять их, но клетка так не поступает примерно по той же причине, по которой вы обычно не ремонтируете сломанный мобильный телефон. Если повреждения слишком значительные, то дешевле и легче будет просто заменить телефон – или молекулы.

Во многих случаях творческое разрушение направлено в первую очередь на поврежденные молекулы, но не во всех. Ваш организм действительно способен распознать, что молекула повреждена, и пометить ее в качестве приоритетной цели для уничтожения, но рано или поздно в переработку уходят абсолютно все молекулы. Даже совершенно нормальные молекулы постоянно разрушаются и заменяются такими же совершенно нормальными молекулами.

Эта система постоянной переработки очень эффективна, но есть у нее и недостаток: постоянная замена молекул требует немалой энергии. С другой стороны, если процесс переработки замедляется, то поврежденных молекул становится слишком много. Как мы увидим позже, именно в этой проблеме – корень старения. У молодых людей обмен веществ работает быстро, и они постоянно обновляют свои молекулы. У стариков обмен веществ медленнее, и обновление происходит уже недостаточно быстро.

Представьте, что бы получилось, если бы мы заключали контракты с операторами сотовой связи так, что каждый из нас получал бы через месяц новый телефон. Скорее всего, сломанных телефонов бы не было ни у кого. Из случайно выбранной тысячи телефонов в любой день почти все наверняка будут работать, потому что всем им максимум по два месяца. Но это будет невероятно дорого.

А как насчет противоположной ситуации? Если бы контракты с операторами длились по двадцать лет, то рано или поздно у всех людей телефоны бы сломались. Итак, у нас есть две крайности: платить огромные деньги, чтобы гарантировать, что наши телефоны всегда будут работать, или же платить очень мало, но тогда наши телефоны вообще не будут работать.

В случае с живыми клетками примерно то же происходит и с молекулами. Скорость замены молекул определяет уровень функционирования клетки. Молодые клетки заменяют молекулы быстро, и большинство молекул функционируют идеально. Когда теломеры укорачиваются, экспрессия генов меняется, и необходимые молекулы заменяются медленнее. А медленное обновление молекул приводит к медицинской катастрофе. Если молекулы обновляются слишком медленно, то большинство ферментов – «рабочих лошадок» наших клеток – перестают работать. Большинство белков дефективны, из большинства липидов формируются дырявые мембраны, да и в целом все работает плохо.

Вот так выглядит стареющая клетка.

Главная проблема стареющих клеток – не то, что повреждений становится все больше. И не то, что эти повреждения накапливаются просто потому, что «клетки изнашиваются». Проблемы начинаются, когда скорость обновления молекул уменьшается, и повреждения постепенно накапливаются. Клетки все еще работают, но становятся неэффективными и чаще отказывают; то же можно сказать и о клеточных продуктах вроде внутриклеточной структуры (например, коллагена кожи) или костей, в которых развивается остеопороз. А когда клетки и их продукты работают плохо, возрастает вероятность заболевания – до тех пор, пока не отказывает сразу весь организм.

РЕМОНТ ДНК

Ремонтирует ваш организм молекулы лишь одного типа – ДНК. Молекулы ДНК – критически важный и единственный источник молекулярных шаблонов для всех остальных молекул и чертежей всего вашего тела – постоянно проверяются, ремонтируются, а затем проверяются снова. Повреждения недопустимы. Процесс наблюдения за ДНК и ее ремонта сложен и требует больших энергетических затрат, но он необходим. Когда клетка обнаруживает повреждения, она либо исправляет проблему, либо прекращает делиться, чтобы ошибка не передалась дочерним клеткам. Иногда этот механизм безопасности отказывает, и поврежденная ДНК передается дочерним клеткам. Очень часто такие клетки становятся раковыми. Так что ремонт ДНК имеет высочайший приоритет, потому что если ее не отремонтировать, то поплатиться можно смертью всего организма.

Если говорить лаконично, то клетки не стареют, потому что повреждаются: они повреждаются, потому что стареют.

Связь с другими теориями старения

Давайте теперь рассмотрим, что это значит. Клетки не накапливают повреждения пассивно. Скорее, когда клетки стареют, падает скорость их ремонта и обновления. Если мы это четко поймем, то связь между теломерной теорией старения и различными теориями, изложенными в первой главе, станет яснее.

Теория усталости и износа гласит, что клетки стареют, потому что пассивно накапливают повреждения. Но на самом деле все клетки устают и изнашиваются, вне зависимости от возраста. Проблемы начинаются только тогда, когда повреждения недостаточно быстро ремонтируются. Молодые клетки успевают ремонтироваться полностью, старые – уже нет.

Теломерная теория объясняет, почему некоторые клетки остаются молодыми и избегают износа. Мы теперь знаем, что молодые и здоровые клетки могут полностью ремонтировать повреждения, а если они производят теломеразу, то могут делать это сколь угодно долго.

Митохондриальная свободнорадикальная теория тоже во многом верна. Как уже говорилось ранее, при производстве энергии создаются свободные радикалы, которые могут повредить молекулы, в том числе ДНК. Клетки обязаны поддерживать ДНК целой и невредимой, так что если держать ДНК тщательно спрятанной в ядре, а свободные радикалы удерживать в митохондриях, то генетические повреждения значительно уменьшатся.

Свободнорадикальная теория утверждает, что молодые митохондрии работают эффективно и производят мало свободных радикалов, но, старея, митохондрии становятся неэффективными и производят все больше и больше свободных радикалов, которые повреждают клетки

и в конце концов заставляют стареть весь организм. Это объяснение странно, потому что связывает старение организма со старением митохондрий, что вызывает закономерный вопрос: почему тогда стареют сами митохондрии? Кроме того, есть и более серьезная проблема: те же самые митохондрии тысячелетиями без всяких проблем функционируют в половых клетках, потому что гаметы производят теломеразу, поддерживают в себе молодые митохондрии и таким способом остаются молодыми и здоровыми. Как и сами клетки, некоторые митохондрии стареют, а другие остаются вечно молодыми.

Фундаментальная проблема состоит не в стареющих митохондриях, а в «дряхлом» паттерне экспрессии генов, который появляется из‑за укорочения теломер; именно он позволяет свободным радикалам разрушать наши клетки.

Теломерная теория объясняет и эти проблемы. У человеческих митохондрий есть свой набор из 37 генов в кольцевой хромосоме – у нее нет ни концов, ни теломер. Почему же тогда некоторые митохондрии стареют? Большинство белков, необходимых для функционирования митохондрий, на самом деле кодируются не генами митохондрий, а генами в ядре клетки и только затем поступают в митохондрии. Так что функции митохондрий зависят от хромосом в ядре; теломеры в ядре постепенно укорачиваются, а паттерны экспрессии генов со временем меняются. Когда клетка стареет, она уже не может поставлять митохондриям все необходимые белки в нужном количестве, работа митохондрий ухудшается, и свободных радикалов становится больше. Кроме того, при старении клетки медленнее заменяются и липиды, из которых состоят мембраны митохондрий и ядра; благодаря этому свободные радикалы «сбегают» из митохондрий, и им легче становится добраться до ДНК. Более того, молекулы‑уборщики, которые ловят и уничтожают свободные радикалы, с возрастом тоже начинают работать хуже. Старея, мы производим больше свободных радикалов, им легче вырваться на свободу, а мы не можем достаточно эффективно ловить их и ремонтировать повреждения, нанесенные ими. Все эти проблемы с возрастными повреждениями, которые наносят свободные радикалы, тоже в конечном итоге вызываются теломерами.

Теперь мы можем изложить теломерную теорию старения одним предложением.

Клетки делятся, теломеры укорачиваются, экспрессия генов меняется, ремонт и обновление клеток замедляются, ошибки медленно накапливаются, и клетки погибают.

Заблуждения о теломерной теории старения

Живые клетки были открыты три с половиной века назад Робертом Гуком, британским «натурфилософом», который назвал их «клетками» (по‑английски – cells), потому что, впервые увидев клетки растений в микроскопах, он подумал, что они похожи на кельи (по‑английски – тоже cells) в монастыре. Именно Гук впервые показал, что крупные формы жизни, например, люди, – не цельные, монолитные организмы: они состоят из бесчисленного множества маленьких клеток.

Это наблюдение стало поворотной точкой и в биологии, и в медицине. До Гука тело считалось неделимым, живым гештальтом или набором различных органов и тканей, обладавших некой таинственной жизненной силой, elan vital. Идея существования клеток, однако, привела к совершенно новому взгляду на то, как функционируют живые организмы, который, в свою очередь, заложил основы современной медицины.

В следующие столетия, когда микроскоп позволил людям непосредственно наблюдать клетки, центральный догмат биологии, витализм, постепенно оказался вытеснен клеточной теорией. Биология сосредоточилась на единственном фундаментальном строительном материале живых организмов – клетке. В XXI веке клеточная теория кажется самоочевидной, но, как ни странно, склонность к мышлению в терминах витализма по‑прежнему никуда не делась в нашем подходе и к теории, и к клиническому вмешательству.

Лучший пример этого – наши взгляды на старение. Главный отличительный признак медицинской патологии состоит в том, что все болезни – это клеточные заболевания. После того, как мы разбираемся, что за патология действует внутри клетки и какие проблемы она вызывает у соседних клеток, мы начинаем понимать механизм болезни. Но многие люди все равно цепляются за идею, что старение – это не процесс, происходящий внутри клеток, а нечто загадочное и гештальтоподобное, что происходит между клетками, а сами клетки при этом – всего лишь сторонние наблюдатели.

Болезни начинаются в основном внутри клеток и приводят к вторичным проблемам между клетками, а не наоборот.

Чтобы теломерная теория старения стала общепринятой, нужно обязательно справиться с этим заблуждением. Но это лишь одно из многих заблуждений, с которыми предстоит бороться. Я не могу вспомнить ни одной другой теории, которую окружало бы столько ошибочных выводов и путаницы. Давайте рассмотрим хотя бы самые значительные из них.

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 1.

Длина теломер – определяющий параметр для старения

Самое распространенное заблуждение о теломерной теории – то, что длина теломер является определяющим параметром для старения, а то и прямо его вызывает. На самом деле длина теломер в организме практически никак не связана с тем, как долго он живет или как быстро стареет. Как указывают многие ученые, у некоторых животных, например, мышей, теломеры длинные, а живут они недолго, а у других животных, например людей, теломеры намного короче, а живут они гораздо дольше.

Теломерная теория не утверждает, что длина теломер контролирует процесс старения. Для этого она вообще неважна. Старение клеток контролируется изменениями длины теломер. Это наблюдение подтверждается данными исследований. Ключевой вопрос состоит не в том, насколько длинными были ваши теломеры при рождении, а в том, насколько короче они стали. Экспрессия генов меняется именно из‑за укорочения теломер.

Наблюдения за изменением длины теломер от рождения до старости у мышей и других организмов ясно показывают, что укорочение теломер – или, если точнее, изменения экспрессии генов, вызванные укорочением теломер, – является основной движущей силой старения организма.

Отчасти именно по этой причине измерение длины теломер имеет довольно ограниченную предсказательную ценность. Лишь в том случае, если вы знаете среднюю длину теломер для конкретного типа клеток у конкретного животного, можно оценить функциональность и патологии организма на основе одной только длины теломер. Например, если мне известно, что средняя длина теломер в лейкоцитах у подростков составляет 8,5 килобаз[1], а к восьмидесяти годам этот параметр снижается до 7,0 килобаз, то, увидев, что в ваших лейкоцитах длина теломер составляет всего 6 килобаз, я сразу пойму, что у вас проблемы. Но сама по себе длина в 6 килобаз ни о чем не говорит, пока мы не узнаем контекста. Дело не в длине, а в изменении длины.

Кроме того, важность длины теломер зависит и от типа выбранной клетки. В некоторых клетках теломеры с возрастом становятся короче, в некоторых – нет. Многие клетки – например, клетки стенок артерий, глиальные клетки мозга, клетки крови, кожи, эндотелия желудочно‑кишечного тракта и печени – в течение жизни делятся. Но многие другие клетки – например, мышечные и нервные, – обычно перестают делиться еще до рождения, так что длина их теломер остается стабильной в течение всей нашей жизни. Возможно, измерив, насколько уменьшилась длина теломер в ваших коронарных артериях, мы и получим какую‑то полезную клиническую информацию, но вот измерение длины теломер в клетках сердечной мышцы будет практически бесполезно. Точно так же полезно следить за тем, как укорачиваются теломеры в микроглиальных клетках, но вот отслеживать длину теломер в обслуживаемых ими мозговых клетках не имеет смысла[2].

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 2.

Клетки умирают, потому что теломеры разматываются

Несмотря на то, что вы, возможно, видели в каких‑нибудь телепередачах о здоровье, теломеры не «разматываются». Это распространенное заблуждение непосредственно связано с не менее распространенной аналогией про пистончики. В метафоре подразумевается, что когда вы стареете, пистончик‑теломера полностью изнашивается, и нити, из которых состоит ДНК, разматываются, из‑за чего ваши хромосомы разваливаются, и стареющая клетка умирает.

Но на самом деле все происходит совсем не так.

(Примечание: я дал разрешение издателям поместить на обложку книги шнурок, потому что пистончик на шнурке – действительно очень легкий для понимания образ, объясняющий, что такое теломера. Но я запретил изображать пистончик потрепанным.)

На самом деле хромосомы вообще никогда не «разматываются», потому что деградация никогда не заходит так далеко. Клеточная дисфункция достигает пика задолго до того, как теломера изнашивается полностью. Только в самых крайних случаях, например у пятого поколения «бестеломерных» мышей (у которых вообще не производится теломераза), клетки теряют абсолютно все свои теломеры. При нормальном старении такого в принципе не бывает.

На самом деле ваши хромосомы останутся в довольно неплохом состоянии, даже если вы доживете до 120 лет. Разваливаются они лишь во время разложения трупа.

Идея, что именно укорочение теломер убивает клетку, обычно тоже неверна. Клетки с короткими теломерами, конечно, работают не очень хорошо, но они вовсе не мертвы.

ЗАБЛУЖДЕНИЕ № 3.

Возрастные заболевания не могут быть связаны с теломерами

Практически в любом случае кто‑нибудь обязательно скажет, что теломеры просто не могут вызывать сердечно‑сосудистые заболевания или болезнь Альцгеймера. Обычно такие аргументы выдвигают совершенно рациональные ученые, которые великолепно разбираются в биологии, но намного хуже – в клинической патологии.

Если речь заходит о сердечно‑сосудистых заболеваниях, они указывают, что клетки сердечной мышцы, кардиомиоциты, практически никогда не делятся, так что болезни сердца просто не могут быть вызваны укорочением теломер.

Но на самом деле патология сложнее. Сказать, что укорочение теломер не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы теломеры не укорачиваются, – все равно, что сказать, что холестерин не может вызывать сердечных приступов, потому что в клетках сердечной мышцы холестерин не скапливается.

Сердечно‑сосудистые заболевания вызываются изменениями не в кардиомиоцитах, а в коронарных артериях – клетках эндотелия сосудов, – которые и теряют теломеры, и накапливают холестерин. Патология развивается в артериях, а не в мышце. То, что кардиомиоциты не делятся, не имеет никакого значения для патологии сердечно‑сосудистых заболеваний.

Такая же критика – с похожим неправильным пониманием патологии – используется и в обсуждениях болезни Альцгеймера: нейроны практически никогда не делятся, так что болезнь Альцгеймера просто не может вызываться укорочением теломер.

Да, верно, взрослые нейроны практически никогда не делятся, но вот микроглиальные клетки, которые окружают и поддерживают эти нейроны, делятся постоянно, а их теломеры с возрастом укорачиваются. Укорочение микроглиальных теломер коррелирует с болезнью Альцгеймера и, похоже, предшествует наступлению нескольких отличительных симптомов деменции, в том числе накоплению ß‑амилоидов и образованию τ‑белковых клубков.

Полезно будет делать различия между непосредственной и косвенной возрастной патологией. Болезнь Альцгеймера и сердечно‑сосудистые заболевания – это примеры косвенной патологии, где нейроны и кардиомиоциты исполняют роль «невинных наблюдателей». Непосредственное старение означает, что стареющие клетки вызывают патологию в своих собственных тканях; при косвенном старении стареющие клетки вызывают патологию в других тканях или клетках другого типа. Это различие окажется особенно полезным, когда мы перейдем к следующим главам, и даже еще полезнее, когда познакомимся с миром врачебного вмешательства с использованием удлинения теломер. В пятой главе я расскажу об укорочении теломер и непосредственных возрастных патологиях, а в шестой – об укорочении теломер и косвенных возрастных патологиях.

[1] Килобаза – единица измерения длины ДНК или РНК В генетике равняется 1 тыс. нуклеотидов.

[2] На самом деле даже у взрослых некоторые нейроны и мышечные клетки делятся, но очень редко.