До сих пор я в основном говорил о стареющих клетках и болезнях, возникающих в тканях, которые составлены из этих клеток. Я называю это «непосредственным старением» – причинно‑следственным процессом, который запускается, когда с каждым новым делением клеток укорачиваются теломеры, и прогрессирует, вызывая изменения экспрессии генов и дисфункцию клеток, которые, в свою очередь, ведут к клинически очевидным возрастным заболеваниям в похожих окружающих клетках.

Но в нашем организме есть и клетки, которые либо никогда не делятся, либо делятся так нечасто, что их теломеры практически не укорачиваются вне зависимости от вашего возраста. Можно было бы подумать, что это защитит неделящиеся клетки от возрастных заболеваний.

Нет, не защитит.

На самом деле все совсем иначе. Многие самые распространенные и смертоносные возрастные заболевания поражают именно клетки, которые не делятся, потому что неделящиеся клетки всегда очень сильно зависят от клеток, которые все же делятся. Большинство людей на этой планете умирают от болезней, при которых неделящиеся клетки – клетки, которые не стареют, – перестают работать, потому что зависят от делящихся клеток, которые стареют.

В случае с сердечными приступами, например, мы умираем, потому что умирают мышечные клетки сердца. Сами эти мышечные клетки практически не меняются с возрастом, но выживание сердечных клеток полностью зависит от кровоснабжения, которое обеспечивается коронарными артериями. Сердечные приступы случаются из‑за блокирования коронарных артерий. В клетках, выстилающих коронарные артерии, теломеры укорачиваются очень быстро, предшествуя развитию атеросклероза. Мы умираем не из‑за старого сердца, а из‑за старых артерий. Так или иначе, подобная косвенная патология – причина большинства смертельных возрастных заболеваний.

Болезни, которых мы боимся больше всего, вызываются «косвенным старением». Клетки – «невинные наблюдатели», которые сами по себе никак не ухудшают своих функций с возрастом, умирают, потому что зависят от других клеток, которые стареют быстро. При инфарктах, инсультах, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и многих других похожих заболеваниях умирающие клетки зависят от других клеток, у которых теломеры укорочены.

Давайте рассмотрим две крупные категории косвенного старения: возрастные артериальные заболевания и возрастные заболевания нервной системы.

Сердечно‑сосудистые заболевания

Сердечно‑сосудистые заболевания, особенно инфаркт миокарда, ужасны в первую очередь тем, как внезапно начинаются приступы. Мы можем чувствовать себя прекрасно, в полной безопасности, совершенно здоровыми и даже не очень старыми, а в следующий момент наступает боль и ужас, и, может быть, даже внезапная смерть. Чтобы постарела система кровеносных сосудов, требуются десятилетия, но мы часто даже ничего и не знаем об этом растущем риске, а клинический результат – мгновенный переход к беспомощной смертности – становится неожиданной, но неизбежной реальностью.

Термин «сердечно‑сосудистые заболевания» очень распространен, но на самом деле, упоминая его, мы говорим о первичной проблеме внутри кровеносных сосудов (почти всегда – артерий), которая затем вызывает вторичную проблему в сердце, мозге или других органах. Сначала развивается болезнь сосудов, а потом отказывают органы. Точнее было бы говорить просто «сосудистые заболевания», но, поскольку в больницу мы попадаем из‑за отказа конкретных органов, то термин расширяется до «сердечно‑сосудистых». Этот термин, правда, все равно не включает в себя мозг и многие другие части тела, зависимые от здоровых артерий. Мы умираем из‑за стареющих сосудов, но именно в сердце, мозге, почках или даже конечностях возникают трагические проблемы, когда артериальное старение прогрессирует и в конце концов приводит к смертельному исходу.

Общий термин, обозначающий старение или «затвердевание» артерий, – это «артериосклероз», но, поскольку в старении сосудов часто играют заметную роль холестериновые бляшки, можно ограничиться и термином «атеросклероз». В любом случае, вне зависимости от наличия бляшек, стенки артерий меняются с возрастом, обычно становясь менее эластичными и гибкими, потому что клетки не успевают восстанавливать внеклеточные белки – особенно эластин и коллаген, – которые обеспечивают нормальное, здоровое функционирование сосудов.

В результате стенки наших артерий становятся «твердыми» и теряют способность растягиваться, реагируя на изменения артериального давления. В стареющих артериях с большей вероятностью образуются аневризмы, которые могут прорваться или протечь, артериальное давление растет и хуже адаптируется к изменению позы или физиологических потребностей. Несмотря на то, что измеряемое артериальное давление часто растет, приток крови к органам, снабжаемым кровеносной системой, часто уменьшается, из‑за чего, например, мозг страдает одновременно от высокого давления и недостаточного снабжения артериальной кровью. Повышенное давление и потеря эластичности приводят к повышенному риску разрыва артерии и, соответственно, геморрагического инсульта. Некоторые разрывы крупные и приводят к очевидной слабости, потере речи или даже быстрой смерти; но некоторые из них – маленькие и кумулятивные и приводят к постепенной потере мозговых функций в течение десятилетий (часто это называют сосудистой деменцией). Похожие процессы происходят и в других органах, из‑за чего повреждения накапливаются во всем организме.

Когда из‑за старения стенок артерий формируются холестериновые бляшки, возникает еще несколько очевидных рисков. Со временем постепенное перекрытие артерии приведет к ишемии и отказу органа (часто – сердца), если только кровеносная система не найдет другой путь для кровоснабжения (это называется «неоваскуляризация»). Хуже того, бляшка может оторваться от стенки и отправиться в свободное плавание по артериям, перекрывая их. Когда тромб блокирует кровоснабжение жизненно важных сердечных мышц, результатом становится внезапный сердечный приступ, часто приводящий к немедленной смерти. Если тромб появляется в сонной артерии и направляется к мозгу, то кровоснабжения внезапно лишаются большие участки мозга. Результатом становится ишемический инсульт, сопровождающийся потерей функций мозга, часто – параличом половины тела или афазией (потерей речи). Тромбы могут вызвать смерть тканей практически в любом жизненно важном органе: почках, кишечнике и т. д.

Большинству людей – и большинству врачей – кажется, что они понимают причины развития атеросклероза. В конце концов, у него действительно есть заметная связь с «большой четверкой» факторов риска – курением, гипертонией, высоким уровнем холестерина и диабетом, верно? На самом деле есть несколько очень интересных и поучительных исключений из этой корреляции. Некоторые люди могут быть подвержены всем этим факторам риска сразу, но у них при этом нет ни атеросклероза, ни сердечных приступов. С другой стороны, у некоторых людей нет вообще ни одного из этих факторов риска, но, тем не менее, они умирают от тяжелого атеросклероза или связанных с ним болезней. На самом деле практически у половины пациентов с сердечными приступами отсутствуют эти четыре «классических» фактора риска. Лучший пример – дети с прогерией. Подавляющее большинство этих детей не подвержены ни одному из этих факторов, тем не менее, почти у всех развивается тяжелый атеросклероз, и почти все они умирают либо от сердечного приступа, либо от инсульта. Как они вообще могут этим болеть, если факторов риска нет?

Что происходит?

Значит ли это, что мы неправильно понимаем болезнь? Нет, это просто значит, что мы понимаем ее не полностью. Например, простая модель – высокий холестерин напрямую вызывает отложения холестерина в артериях, – просто неверна. Очевидно, должны быть и другие пути, вызывающие атеросклероз. Болезнь, возможно, действительно коррелирует с классическими факторами риска, но на самом деле происходит что‑то куда более сложное. Если это действительно так (а данные это подтверждают), то как же на самом деле работает атеросклероз, и почему мы по‑прежнему считаем курение, гипертонию, повышенный холестерин и диабет реальными факторами риска?

Чтобы понять взаимосвязь между факторами риска и болезнью – например, между холестерином в крови и атеросклерозом, – нужно понять, как стареют клетки стенок артерий. Вернемся к метафоре, которую я уже применял во второй и пятой главах, – об озере, под поверхностью которого прячутся камни и отмели. Когда мы молоды, факторы риска находятся где‑то далеко внизу под килем. В случае с курением, например, повреждения накапливаются десятками лет, но вместе с тем верно и то, что молодые клетки лучше справляются с ущербом, наносимым курением. Когда мы стареем, наши теломеры укорачиваются, клетки становятся менее функциональными и менее способными к саморемонту – и вот тогда уровень воды в озере падает, и мы начинаем натыкаться на камни, над которыми когда‑то спокойно проплывали. В 20 лет наши клетки могут отремонтировать большую часть повреждений, вызванных факторами риска, но по достижении среднего возраста мы уже не успеваем ремонтировать все повреждения, вызванные курением, гипертонией, повышенным холестерином или диабетом. Проще говоря, когда наши клетки стареют, повреждения в них начинают накапливаться. Поскольку клетки уже не работают нормально и не заменяются достаточно быстро, стенки артерий становятся жестче и легче разрываются, холестерин начинает накапливаться в бляшках – и артерия перестает работать.

Даже если взять все многочисленные известные нам факторы риска – диета, употребление алкоголя, ожирение, недостаток физических нагрузок, повышенный уровень гомоцистеина, уровень различных фракций холестерина, аполипопротеин Е4, уровень эстрогена, уровень токоферола, протромбические мутации, повышенное количество моноцитов, С‑реактивный белок, миелопероксидазу, стресс, инфекции полости рта, другие бактериальные или вирусные инфекции (герпес, цитомегаловирус, вирусы Коксаки), воспалительные биомаркеры в целом, – то мы обнаружим, что одних только факторов риска недостаточно, чтобы объяснить старение артерий. Все эти факторы риска, безусловно, важны, но в молодости они часто «скрыты» благодаря длинным теломерам в клетках.

Когда мы молоды, клетки наших артерий успевают ремонтировать повреждения, нанесенные известными факторами риска. Однако когда клетки стареют из‑за укорочения теломер, они уже не успевают достаточно быстро все ремонтировать и заменять умершие клетки. Подобно камням в озере, где падает уровень воды, повреждения клеток выходят ближе к «поверхности», и вероятность «сесть на мель» – получить инфаркт или инсульт – увеличивается.

Аналогия со скрытыми камнями особенно хороша в отношении детей с прогерией, у которых теломеры короткие с рождения. Клетки, выстилающие их артерии, уже стары и не могут справиться даже с минимальными факторами риска. Эти дети не курят, у них нет гипертонии, диабета или повышенного холестерина, но у них есть старые клетки – клетки, которые не могут поддерживать внеклеточный эластин и коллаген и восстанавливать умершие клетки. Так что в их кровеносных сосудах накапливается холестерин, даже когда его уровень в крови нормален, а потом быстро развивается атеросклероз.

Эти дети умирают от сердечных приступов и инсультов, часто еще до десятилетнего возраста, причем у них нет никаких характерных факторов риска развития сердечно‑сосудистых заболеваний. Коротких теломер оказывается вполне достаточно.

Противоположное явление, вполне возможно, происходит у людей, которые подвержены одному или нескольким факторам риска, но атеросклероз у них не развивается. У них либо длиннее теломеры, либо им повезло, и у них есть гены, которые смягчают нормальные факторы риска. Возвращаясь к нашей метафоре, можно сказать, что у таких людей подводные камни намного меньше, так что уровень воды должен упасть намного ниже, чтобы эти камни стали для них опасными.

Дети с прогерией с одной стороны и люди, с виду неуязвимые для факторов риска, – с другой приводят нас к следующему выводу: «Большая четверка» факторов риска (и все остальные известные нам факторы) – это реальные компоненты атеросклероза, но они не помогают нам получить хоть сколько‑нибудь полное понимание болезни. Чтобы предотвратить атеросклероз, нужно знать не просто о нескольких факторах риска, но и о старении клеток в стенках артерий.

В артериальных стенках клетки располагаются в несколько слоев, хотя в небольших периферических артериях слои становятся все проще и короче, а стенки капилляров и вовсе состоят из одного слоя клеток. Внутренний слой клеток – эндотелий – повреждается со временем больше всего из‑за прямого воздействия токсинов и других материалов, а также напряжения на разрыв. Берега реки подвергаются наибольшей эрозии там, где течение сильнее всего; точно так же и напряжение на разрыв в стенках артерии выше всего там, где артерии поворачивают или разделяются. В результате именно там клетки чаще всего гибнут и восстанавливаются. Результат предсказуем: эндотелиальные клетки теряют длину теломер и с возрастом начинают функционировать все хуже и хуже. Быстрое старение клеток из‑за токсинов и разрывной нагрузки наиболее выражены у людей с гипертонией или диабетом, а также у курильщиков. Во всех случаях наблюдается строгая корреляция между укорочением теломер и наступлением артериальной болезни: всякий раз, когда мы видим атеросклероз, мы видим и укороченные теломеры в эндотелиальных клетках.

Когда эндотелиальные клетки начинают отказывать, они уже не могут поддерживать внешние слои, в частности, эластичные и другие волокна. Кроме того, они слегка «отходят» от внешних слоев, открывая к ним доступ токсинам, вирусам и бактериям. Затем начинаются первые заметные изменения: моноциты и тромбоциты из крови прикрепляются к эндотелию – даже еще до изменений во внешних слоях. Чем хуже функционирует эндотелий, тем сильнее прогрессирует воспаление в субэндотелиальных слоях: в стенки артерий начинают попадать макрофаги и другие клетки иммунной системы. Затем происходит рубцевание, и на рубцовой ткани начинает накапливаться холестерин. Из‑за этого стенка артерии разбухает и постепенно блокирует артерию полностью; кроме того, возникает риск, что рубец просто разорвется, и тромб унесет вниз по течению артерии.

Структура стенки артерии: эндотелиальные клетки составляют самый внутренний слой, окружающий просвет артерии – открытый канал, по которому течет кровь. Самый внешний слой называется адвентициальным.

Изменение динамики клеток, начинающееся со старения эндотелиальных клеток, объясняет большинство событий, происходящих при атеросклерозе, но нельзя недооценивать и эффект, производимый на волокнистые слои, лежащие между эндотелием и гладкими мышцами, а также на внешний слой – адвентициальные волокна. Стареющие клетки уже не могут с прежним качеством обновлять эластиновые и коллагеновые волокна, обеспечивающие гибкость и прочность артериальных стенок. У молодых людей большие кровеносные сосуды, например, аорта, эластичны, так что они растягиваются, когда сердце сокращается (систола), и принимают прежние размеры, когда сердце наполняется (диастола). Эта эластичность уравновешивает резкие волны давления, облегчая хаотичную разрывную нагрузку, повреждающую эндотелиальные клетки. Когда артерии стареют, клетки эндотелия перестают обновлять эластиновые волокна, так что артериальное давление начинает наносить больший вред, а эндотелиальные клетки – быстрее гибнуть.

Стареющие клетки эндотелия меняются настолько сильно, что это не может не беспокоить. Они теряют митохондрии и демонстрируют общую деградацию. Эндотелиальная ткань становится тонкой, неоднородной, а иногда и вовсе отсутствует. Она больше не исполняет роль барьера, не регулирует артериальное давление и слабее реагирует на вазодилататоры (с помощью этих веществ организм контролирует давление). Давление не только становится более серьезной проблемой: из‑за него еще и нарушается кровоснабжение периферийных органов.

Что любопытно, патологический каскад запускается не в промежуточных слоях – несмотря на то, что изменения в них более заметны. Патология в субэндотелиальных слоях – жировые полоски, кальцификация, накопление холестерина, воспаление, рост гладких мышц, пенные клетки, – вторична, как по времени, так и по причинности, к возрастным изменениям в эндотелиальных клетках. Этот каскад, идущий от эндотелия к субэндотелиальным слоям, также объясняет, почему ни один фактор риска не является абсолютным. Любой процесс, который может ускорить старение эндотелиальных клеток, вызывает болезнь, но до тех пор, пока теломеры в клетках эндотелия не станут достаточно короткими, факторы риска вовсе не обязательно вызывают болезнь. Общепринятое понимание атеросклероза – не полное. Дело вовсе не в том, что «высокий холестерин (диабет, курение, гипертония) вызывает сердечные приступы». На самом деле процесс менее очевиден и более сложен.

С другой стороны, сама природа этого неочевидного и сложного каскада делает клиническое вмешательство предельно ясным и простым: нужно удлинить теломеры. Никакое терапевтическое вмешательство, даже с самыми благими намерениями, не сможет вылечить или предотвратить артериальную болезнь, если будет бороться лишь с факторами риска вроде гипертонии или курения. Но вот если мы сможем изменить длину теломер в клетках эндотелия, то сможем обойти – или даже игнорировать – большинство известных факторов риска, которые сейчас ассоциируются с артериальными болезнями. Важность клеточного старения по сравнению со всеми другими факторами риска заметна при артериальном стентировании, при котором для блокирования деления клеток используются антисмысловые нуклеотиды; после этого повторный стеноз (часто встречающийся в иных случаях) больше не наблюдается даже у людей, у которых в рационе много жира.

В лаборатории удалось показать, что восстановление длины теломер обращает вспять возрастные изменения в человеческих эндотелиальных клетках и тканях[41]. Многие исследования подтверждают физиологическую эффективность удлинения теломер, но клинические испытания пока не продвинулись до проверки похожих методов на живых пациентах. Впрочем, как мы увидим, даже клинические испытания указывают на вероятную эффективность, а сейчас у нас есть техническая возможность провести испытания на людях с использованием лекарственных средств, восстанавливающих теломеры в клетках эндотелия.

Сердечно‑сосудистые заболевания: краткая справка

Возраст: артериальные изменения отмечаются уже у молодых людей, особенно подверженных нескольким факторам риска (например, курение табака и неправильная диета); у многих из них (особенно в развитых странах) артериальные болезни развиваются уже на третьем‑четвертом десятке лет. У мужчин эти изменения ускоряются после 50 лет. У женщин болезнь может отставать лет на 10, хотя быстро «догоняет» мужские показатели после менопаузы. Первый сердечный приступ (особенно смертельный) чаще всего происходит в возрасте 55‑65 лет, но после этого риск остается высоким, а смертность с возрастом лишь возрастает.

Убытки и затраты: коронарный атеросклероз – одна из самых дорогих причин госпитализации в США. Ежегодные затраты превышают 10 млрд долл. США[42].

Диагноз: диагностика сердечного приступа может быть клинической, но если он не смертелен, то подтверждается изменениями в ЭКГ, уровнем ферментов в крови или радиологическими процедурами, например исследованием коронарных артерий. Собственно артериальную болезнь обычно диагностируют с помощью радиологических процедур вроде артериографии.

Лечение: в качестве профилактики рекомендуются физические нагрузки, диета и отказ от курения. При лечении используются лекарства и операции. Из лекарств сейчас чаще всего прописывают статины, хотя ниацин, так называемые антихолестериновые средства и другие препараты тоже играют роль. Хирургические методы включают в себя коронарное шунтирование и коронарное стентирование.

Самый перспективный из всех подходов к профилактике и лечению возрастных артериальных заболеваний – в том числе атеросклероза и инфаркта миокарда, – это удлинение теломер эндотелиальных клеток в артериях.