Практически сразу после того, как мир понял, что мы теперь можем редактировать любой ген в человеческом геноме, группа ученых, в которую входят в том числе и разработчики этой технологии, призвали к всемирному мораторию на ее использование. В статье, опубликованной в журнале Science в 2015 году, они заявили, что мораторий даст всем нам время, чтобы полностью разобраться в вопросах, окружающих этот прорывной метод [2]. Дэвид Балтимор, один из авторов статьи, беспокоится из‑за опасности, связанной с правкой человеческого генома; он говорит, что мы «недостаточно умны», чтобы понять потенциальные последствия изменения структуры нашего биологического вида, искусственно меняя человеческую генетику.

Изменяя геном, вы модифицируете человеческую сперму, яйцеклетки или зародыши таким образом, что эти модификации останутся у человека на всю жизнь, а затем будут переданы будущим поколениям биологических детей и их потомкам. До настоящего времени все эти беспокойства были лишь теоретического толка. Сейчас же мы живем в дивной новой реальности. Будущее медицины – а также ваше и мое – зависит от того, разберемся ли мы, какие технологии нужно сделать общедоступными, а какие – жестко ограничить в применении. Ограничения – это не так просто, как может прозвучать: предупреждение Дэвида Балтимора и его группы появилось буквально через несколько дней после того, как китайские ученые сообщили, что уже редактируют геномы человеческих зародышей.

Сам факт, что нет никаких надежных систем управления такими важными технологиями, как скрининг и редактирование ДНК, уже говорит нам о том, что большинство людей живут в чисто реактивном, а не проактивном режиме по отношению к своему здоровью. В современную эпоху, когда человек может за день добраться из Сингапура в Сан‑Франциско, это огромная проблема. Эпидемии болезней вроде атипичной пневмонии (тяжелого острого респираторного синдрома), птичьего гриппа, Эболы и лихорадки Западного Нила (это лишь немногие из тех, о которых мы все хорошо помним) могут распространяться быстрее, чем когда‑либо. Мы очень плохо скоординированы, чтобы справиться с внезапной реальной катастрофой в случае, если она настанет. Мы не думаем о будущем и не делаем рациональных предсказаний, основанных на известных параметрах.

В последние несколько лет резко возросло количество случаев заражения людей паразитическими амебами, поедающими мозг, при плавании в теплой озерной воде. Двое детей умерли в 2012 году, поплавав в озере Лили в Миннесоте, близ Миннеаполиса и Сент‑Пола; женщина в Калифорнии умерла от амебного энцефалита в 2015 году. Этот вид амебы выживает только в теплом климате и обычно встречается в Техасе и Флориде. Но из‑за потепления в последние годы вода изменилась, изменились и ее обитатели. Мы как общество должны уметь лучше предсказывать подобные изменения, чтобы быстро реагировать на незнакомых врагов. После теракта 11 сентября 2001 года в США очень быстро появилось Министерство внутренней безопасности, чтобы опережать на шаг террористов. Пришло время основать что‑нибудь вроде Министерства медицинской безопасности, которое будет заниматься только предсказанием биологических угроз (многие из которых сейчас не входят в компетенцию ни Министерства здравоохранения и социальных служб США, ни Центров по контролю и профилактике заболеваний) и подготовкой к борьбе с ними.

Управление здравоохранением в будущем должно обсуждаться уже сейчас – от этики редактирования генов до разработки более надежных стратегий предсказания пандемий. Приняв эти решения, мы, возможно, сможем помочь людям вроде Шерон Бернарди, потерявшей семерых детей: шестеро умерли через несколько часов или дней после рождения, седьмой дожил до двадцати одного года.

Дети с тремя родителями

Англичанка Шерон Бернарди, как и многие молодые женщины, надеялась стать матерью и завести семью [3]. Но первые три ребенка, несмотря на отсутствие каких‑либо осложнений во время беременности, умерли вскоре после рождения. Оказалось, что их хрупкие маленькие тельца после рождения по таинственным причинам начинали накапливать в крови кислоту, что и приводило к безвременной смерти. В то время никто не мог объяснить, в чем дело. Только после этого мать Шерон рассказала, что первые трое детей у нее родились мертвыми и лишь Шерон смогла выжить.

Шерон и ее мужу понадобилось немало времени, чтобы прийти в себя после смерти первого ребенка, – они были просто шокированы: во время беременности Шерон чувствовала себя отлично, роды тоже прошли нормально. Но затем и второй, и третий ребенок тоже умерли. Каждый раз, когда Шерон узнавала о беременности, она молилась, чтобы этот ужас не повторился. Врачи начали подозревать, что смерти как‑то связаны между собой, но не могли понять, в чем дело. Генетическое исследование ничего не показало. Впрочем, удалось узнать, что родственницы Шерон тоже теряли детей – в общей сложности, не считая детей Шерон, они потеряли восемь младенцев при родах. А потом родился Эдвард.

Некоторые пары генетически не способны родить здоровых детей. Для решения этой проблемы сегодня разрабатывается уникальная система генетической терапии. Правда, в этом случае у малыша будет три родителя!

Эдвард был четвертой попыткой Шерон родить собственного здорового ребенка, которого не придется хоронить раньше срока. На этот раз врачи хорошо подготовились перед родами. В первые сорок восемь часов жизни Эдвард получал лекарства и переливания крови, чтобы предотвратить молочнокислый ацидоз – отравление крови, из‑за которого умерли его предыдущие братья и сестры. Эдвард выжил. Через пять недель, на Рождество, Шерон и ее муж Нил отвезли Эдварда домой в Сандерленд. Развитие шло нормально: он сел, потом пополз, в четырнадцать месяцев – пошел. Эдвард был веселым, активным мальчиком, но матери все равно приходилось заботиться о нем больше обычного, да и выглядел он не таким здоровым, как ровесники.

Серьезные проблемы начались, когда Эдварду было около двух лет. Он начал постоянно падать во время ходьбы. А потом у него начались приступы эпилепсии, и благодаря этому врачи все‑таки сумели понять главную причину проблемы у всех детей Шерон. В 1994 году, когда Эдварду было четыре, врачи поставили ему диагноз: синдром Лея, расстройство, поражающее центральную нервную систему. Синдром приводит к множественным трудностям: потере контроля над головой и моторными навыками, трудностям при обучении, затруднению дыхания, нарушениям функции почек. Большинство детей с синдромом Лея долго не живут, он развивается очень быстро. Врачи сказали Шерон, что, скорее всего, Эдвард не доживет до детского сада. Она узнала, что у Эдварда могут быть периоды ремиссии, которые внезапно будут сменяться приступами болезни. Особенно опасны были его приступы эпилепсии: они могли длиться несколько дней, и врачи считали, что он умрет во время одного из таких длительных припадков.

Шерон и Нил попытались все‑таки родить здорового ребенка. Но ничего не вышло. Она родила еще трех детей, но ни один из них не прожил дольше двух лет. После каждой смерти Шерон и Нил утешали себя, что это всего лишь «единичный случай». Возможно, такие мысли просто свойственны человеческой природе, особенно когда вы очень хотите все‑таки родить здоровое дитя. Но после того как их последний ребенок умер от сердечного приступа в 2000 году, они перестали пытаться. В конце концов, у них все еще был Эдвард, который прожил намного дольше, чем прогнозировали доктора.

Эдварду повезло: он сумел насладиться отрочеством и даже дожить до юности. Затем его организм постепенно начал слабеть, и в 2011 году он умер от остановки сердца, год прожив с хронической болью и сильнейшими мышечными спазмами, вызванными хаотической, неизлечимой болезнью мозга. Лекарства ему не помогали.

Многие критиковали Шерон и Нила, обвиняя их в эгоизме за то, что они хотели для себя того, чего получить не могли, – биологических детей, но сейчас их история находится в центре дебатов о том, что медицина наконец‑то может предложить подобным парам здоровых детей. Но есть нюанс: у ребенка будет три родителя – две матери и один отец, по крайней мере, с генетической точки зрения. Шерон убедилась в необходимости разработки генетической терапии, которая искоренит митохондриальные дефекты или, по крайней мере, поможет их исправить, даже не потому, что настрадалась сама, а потому, что видела страдание детей. И эта поразительная технология сейчас уже развивается.

Структура митохондрии. Эти маленькие «органеллы» – энергетические станции клетки; они вырабатывают более 90 % энергии, необходимой телу, чтобы поддерживать жизнь и рост. Повреждение этих важных отделов клетки может привести к самым разнообразным расстройствам – от мышечных до неврологических. Митохондриальные болезни наносят наибольший урон клеткам мозга, сердца, печени, скелетных мышц, почек, эндокринной и дыхательной систем. У митохондрий есть собственная ДНК, кодирующая 37 генов, которые содержат около 16 600 базовых пар

Митохондрии, которые иногда называют энергетическими станциями клетки, – это маленькие структуры в наших клетках, у которых есть собственная ДНК, отдельная от ДНК в ядре клетки. Они содержат от 5 до 10 копий своей ДНК, когда как в ядре хранится только две копии ДНК. Митохондрии есть во всех клетках, кроме красных кровяных телец; они вырабатывают энергию в форме химического соединения, называемого АТФ (аденозинтрифосфат). Немецкий врач Карл Бенда открыл их в 1897 году, отметив, что эти частицы похожи на маленькие нитевидные зернышки. Отсюда и название митохондрия – от греческого митос («нить») и хондрин («зерно»).

В 1949 году роль митохондрий как энергостанций клетки наконец объяснили два американских ученых, Юджин Кеннеди и Альберт Ленингер. Если проще, митохондрии запускают химические реакции, которые превращают определенные молекулы и питательные вещества в энергию, благодаря которой осуществляется большинство функций клетки. Митохондрии можно назвать «клеточными батарейками». Богатый энергией АТФ, который они производят, может быть доставлен в любое место клетки по требованию в присутствии определенных ферментов. Клетки мозга, мышц, сердца, почек и печени содержат тысячи митохондрий. В некоторых клетках митохондрии составляют до 40 % всего клеточного материала.

Согласно нынешней общепринятой теории, наши митохондрии когда‑то были свободно живущими бактериальными организмами, которые, в конце концов, стали частью наших клеток, чтобы вырабатывать в них энергию. В результате каждая митохондрия содержит собственный геном, но у них недостаточно генов, чтобы существовать независимо (у них всего 37 генов; сравните с примерно 20 000–25 000 кодирующих белки генов, содержащихся в ядре клетки). Как и бактериальные ДНК, ДНК митохондрий имеют форму кольца и совершенно не похожа на генетический материал в ядре клетки. Еще одно отличие от ядерного генома, содержащего хромосомы обоих родителей, состоит в том, что все митохондрии человеку передаются из тех тысяч, что содержатся в материнской яйцеклетке. Иными словами, митохондрии наследуются исключительно по женской линии. Во время размножения, когда ядерная ДНК спермы соединяется с ДНК яйцеклетки, мужские митохондрии в процессе не участвуют. Именно поэтому ученые используют термин «митохондриальная Ева»: это женщина, часть митохондриальной ДНК которой несут в себе все люди. Считается, что она жила около 170 000 лет назад в Восточной Африке, когда мы, Homo sapiens , появились как отдельный от других гоминид вид.

Митохондриальный геном намного менее стабилен, чем ядерный. По причинам, еще до конца не понятным ученым, митохондриальные гены накапливают случайные мутации примерно в 1000 раз быстрее, чем ядерная ДНК. Практически каждый пятитысячный ребенок рождается с болезнями, вызванными подобными мутациями, которые воздействуют на клетки, которым требуется много энергии – в частности, клетки мозга и мышц. Количество больных митохондрий, переданных матерью ребенку, определяет тяжесть болезни.

Среди митохондриальных болезней есть неврологические, мышечные и метаболические расстройства; с митохондриальными проблемами связаны настолько разнообразные заболевания, как диабет, некоторые формы аутизма, болезни Паркинсона и Альцгеймера и даже рак [4]. Таким образом, встает следующий вопрос: можем ли мы искоренить митохондриальные дефекты? На него ответит Дуглас Тёрнбулл.

Исправление помарок в ДНК

Дуглас Тёрнбулл – профессор‑невролог в Ньюкаслском университете (Великобритания), где занимается исследованиями и возглавляет Центр митохондриальных исследований Фонда Уэлкома. После многолетних наблюдений за пациентами с неизлечимыми и иногда смертельными митохондриальными болезнями, в том числе Шерон Бернарди и ее детьми, он поклялся найти способ предотвратить передачу митохондриальных расстройств вроде синдрома Лея по наследству. Впервые он заинтересовался митохондриальными болезнями еще сорок лет назад, когда работал в неврологическом отделении и познакомился с пациентом из Королевских ВВС, жаловавшимся на мышечную слабость во время тренировочных полетов. Тёрнбулл ошибся, предположив, что у этого конкретного пациента митохондриальная болезнь, но тема его очень заинтересовала. Он получил степени доктора медицины и кандидата биологических наук; кандидатскую диссертацию он защитил на тему молекулярных механизмов митохондриальных заболеваний. Всю свою карьеру он пытается понять, как эти жизненно важные маленькие структуры, живущие своей жизнью внутри клеток, начинают работать не так, как следует.

Именно Тёрнбулл обнаружил, что Шерон носит в себе мутировавшие митохондрии, когда познакомился с ней в середине 90‑х и сделал ей биопсию мышц. Он удивился, что Шерон так прекрасно выглядит, но вовсе не удивился, узнав, что многие члены ее семьи страдают от серьезных проблем со здоровьем. У самой Шерон проблемы начались в возрасте тридцати пяти лет. У ее матери в возрасте за пятьдесят начались проблемы с сердцем. Тёрнбулл твердо вознамерился не дать детям унаследовать плохие митохондрии.

Доктор Тёрнбулл не был первым, кто захотел избавиться от мутировавших митохондрий. В 80‑х годах эмбриологи, работавшие с мышами, начали исследовать различные методы подобных «избавлений». В конце концов, они открыли процедуру, которая сейчас называется «методом цитоплазматической замены»: генетический материал из ядра яйцеклетки женщины с мутировавшими митохондриями (23 пары хромосом) переносят в яйцеклетку другой, здоровой женщины. Эта процедура уничтожает дефектные митохондрии, сохраняя при этом хромосомную ДНК биологической матери. Процедуру можно выполнить двумя способами (см. далее).

Тёрнбулл и другие ученые экспериментировали с этой методикой на обезьянах, мышах и человеческих яйцеклетках в культуре. В 2009 году сотрудник Орегонского университета здравоохранения и естественных наук в Бивертоне, биолог‑исследователь стволовых клеток и репродуктивного здоровья Шухрат Миталипов с коллегами объявил о рождении двух здоровых макак‑резусов, ядерные и митохондриальные ДНК которых были получены из разных яйцеклеток. В пять лет они по‑прежнему оставались вполне здоровыми. Миталипов и его команда продемонстрировали свою процедуру и в человеческих яйцеклетках: они создали эмбрионы, развившиеся в сформированные бластоцисты – клеточные массы из 50–200 стволовых клеток, которые потенциально могут сформировать любые ткани тела. Эти бластоцисты можно трансплантировать в матку женщины. Сейчас команда Миталипова готовится протестировать свой метод на людях.

У этих процедур есть свои критики – по очевидным причинам. Могут ли подобные методики привести к непредвиденным последствиям? Например, могут ли они вызвать небольшие изменения на молекулярном или генетическом уровне, которые мешают нормальному развитию или вызывают проблемы со здоровьем на склоне лет? Это возможно, если окажется, что митохондриальный и ядерный геномы людей, зачатых с помощью цитоплазматической замены, по какой‑либо причине несовместимы между собой. Чтобы митохондрии функционировали как следует, митохондриальные гены должны быть совместимы с собственной ДНК человека. Генетические вариации в обеих структурах, скорее всего, развивались вместе. Несколько исследований показали, что замена митохондрий у мышей, дрозофил и других организмов иногда приводит к проблемам с дыханием, деторождением и когнитивными навыками. Как мы можем быть уверены, что эта методика безопасна для всех участников? Ставит ли эта технология нас на край пропасти, с которого легко можно рухнуть в производство «дизайнерских детей»?

Эта диаграмма показывает две процедуры, способные соединить больную яйцеклетку со здоровой, чтобы предотвратить редкие, но разрушительные митохондриальные болезни.

По сравнению с тем, что происходит в Великобритании, мы в США намного отстали и в обсуждении этих разработок, и в вопросе того, как их регулировать на национальном и глобальном уровнях. Тем не менее сама технология – уже на кончиках наших пальцев. Она существует дольше, чем кто‑либо из нас себе представляет; даже FDA пришлось догонять практику. С 2001 года FDA требует от исследователей получать разрешения на пересадку митохондрий. Это произошло после того, как клиника репродуктивного здоровья в Нью‑Джерси провела несколько процедур по пересадке цитоплазмы (и некоторых митохондрий) между человеческими яйцеклетками, чтобы женщины смогли зачать. Процедуры были проведены в середине 90‑х, в то же время, когда Шерон Бернарди оплакивала своих умерших детей, а ее врачи, наконец, начали понимать, что же происходит. Специалист по фертильности по имени Жак Коэн, работавший тогда в Медицинском центре св. Варнавы в Ливингстоне, Нью‑Джерси, провел эксперимент, результатом которого стала пересадка митохондрий. В то время он пытался вылечить нескольких женщин, которые не могли зачать самостоятельно. У этих женщин были яйцеклетки, еще достаточно молодые, чтобы из них развились здоровые дети, но вот цитоплазма вокруг ядер их яйцеклеток выглядела не очень хорошо.

Цитоплазма клетки – это вязкая, похожая на гель жидкость, окружающая ядро и замкнутая клеточной мембраной. Она примерно на 80 % состоит из воды и включает в себя весь материал, находящийся внутри клетки, но снаружи ядра, в том числе и митохондрии. У бесплодных пациенток Коэна цитоплазма выглядела раздробленной и заполненной какими‑то «обломками»; тогда он задался вопросом, что произойдет, если добавить немного цитоплазмы из здоровой яйцеклетки другой женщины, «омолодив» таким образом яйцеклетки пациенток.

После того как первый эксперимент на мышах сработал, он проверил методику на людях в 1997 году, «омолодив» яйцеклетки 33 бесплодных женщин путем осторожного впрыскивания цитоплазмы из яйцеклетки другой женщины. Через девять месяцев родилось 17 детей. Коэн знал, что пересаженная цитоплазма, скорее всего, содержит «клеточные батарейки, которые называют митохондриями» и которые поддержат развитие плода. Но, скорее всего, он и не подозревал, что его команда изменяет митохондриальную ДНК каждой из этих яйцеклеток. Они стали первопроходцами в деле изменения генетического наследия человека и создания первых в мире генетически модифицированных людей. В 2001 году анализы подтвердили, что, по крайней мере, двое детей получили митохондрии из двух источников: от донора цитоплазмы и от биологической матери.

Что произошло – и что произойдет – с этими детьми? Мы не знаем всех возможных последствий для здоровья. Опыты на мышах показывают, что подобное смешивание митохондрий может привести к непредвиденным последствиям. У мышей к старости развивается ожирение и гипертония, они страдают от когнитивных нарушений. У одного из детей, родившихся у пациенток Коэна, развилось расстройство аутистического спектра, а у двух плодов (у одной пациентки случился выкидыш, другая сделала аборт) обнаружился серьезный генетический дефект, известный как синдром Тёрнера. Являются ли эти дефекты прямым последствием процедуры, пока неизвестно. Команда Коэна перестала делать пересадку цитоплазмы в 2001 году, когда FDA обратило на них внимание и сообщило, что требуется больше данных исследований, прежде чем эту операцию можно будет безопасно применять на людях.

В 1997 году впервые был проведен эксперимент по созданию генетически модифицированного человека. Правда, ученые даже не предполагали, что их борьба с бесплодием имеет отношение к изменению генома человека.

Эти 17 детей сейчас – подростки, и за ними не велось никакого формального наблюдения. Коэн работает директором лаборатории в Reprogenetics, компании из Ливингстона, занимающейся преимплантационной генетической диагностикой; он разыскивает этих детей, чтобы узнать, что с ними случилось, готовы ли они назвать себя и пройти обследование. Коэн и его команда надеются, что их открытия помогут добиться серьезного прогресса в этой области медицины и вывести дебаты на новый уровень ради всех нас.

От идеи, что мы можем редактировать свои гены и даже изменить весь геном будущих поколений, Дарвин бы перевернулся в гробу: именно он предположил, что природа отбирает лучшие гены, чтобы они жили и размножались, что природа, а не люди‑инженеры должна служить верховным судьей. Мне даже иногда интересно, что бы он подумал о ценности секвенирования ДНК, зная, что оно не дает полной картины или, хуже того, приводит к непредвиденным последствиям вроде совершенно необязательной операции или дорогого, болезненного лечения.